Synthesis of propargylamines via catalytic alkynylation of (poly)halogenated imines

Promovendus/a: Wim Van Beek

Promotor(en): Kourosch Abbaspour Tehrani

Propargylaminen, bestaande uit een elektrofiele alkyn eenheid gekoppeld op de propargyllische plaats aan een nucleofiel amine deel, zijn een belangrijke klasse van organische moleculen. Zo is deze structuureenheid terug te vinden in een aantal geneesmiddelen, natuurproducten en herbiciden. Daarnaast doen propargylaminen vaak dienst als intermediairen in de synthese van verschillende N-heterocyclische verbindingen.

Propargylaminen worden sinds het einde van de jaren ’90 gesynthetiseerd via de één-pots reactie van aminen, aldehyden en alkynen, in een zogeheten A³ koppeling. In een eerste hoofdstuk werd een literatuuroverzicht gegeven van nieuwe A³ koppelingensmethoden gebaseerd op het gebruik van homogene en heterogene katalysatoren, verdere uitdagingen voor de ontwikkeling van deze reactie, en de brede toepasbaarheid van intermediaire propargylaminen.

In hoofdstuk twee introduceren we polygehalogeneerde iminen, die een groter elektrofiel karakter hebben dan niet-gehalogeneerde iminen, als interessante koppelingspartners voor alkynylering. De transitiemetaalkatalysator bij uitstek voor de alkynylering van a-chloor-, a,a-dichloor-, a,a,g-trichloor- en a,a,d-trichlooriminen bleek indium(III)triflaat te zijn. Voorts werden de synthetische mogelijkheden van de dichloormethyleenfunctie, omnipresent in gesynthetiseerde producten, geëxploiteerd in palladium-gekatalyseerde cross-coupling reacties. Hierbij bleek de reactiviteit van de dichloormethyleenfunctie uniek te zijn vermits voor niet-gealkynyleerde substraten een andere reactiviteit werd waargenomen.

Hoofdstuk drie beschrijft een meer uitdagende koper(I)-gekatalyseerde drie-componentskoppeling van w-gechloreerde ketonen, alkynen en aminen. Deze zogenaamde KA² koppeling leidde tot interessante 2-alkynyl-N-heterocyclische verbindingen, welke voorheen in drie stappen moesten bereid worden.

In het vierde hoofdstuk werd gebruik gemaakt van calcium carbide, als een groene en goedkope, maar in organische synthese weinig gebruikte bron van acetyleen, voor de koppeling met ketonen en aminen ter vorming van eindstandige propargylaminen. Calcium carbide treedt hierbij op als C2 synthon bij alkynyleringen, die anders gebruik zouden moeten maken van trimethylsilyl-beschermd acetyleen. Hierdoor kan een bescherming- en ontschermingsstap vermeden worden en kan deze strategie dus als goedkoper en duurzamer aanzien worden.

In het laatste hoofdstuk werd de amine component uit de KA² koppeling, ontwikkeld in hoofdstuk drie, vervangen door een hydrazine component. Deze vervanging leidde tot een drastische verandering in reactiviteit vermits hier geen propargylaminen, maar wel bijzondere 1-azatropaan verbindingen werden geïsoleerd.

Een aantal van de gesynthetiseerde verbindingen zijn mogelijk interessant omwille van hun biologische activteit. De 1-azatropanen, welke aza-analogen zijn van tropaan alkaloïden zoals atropine, scopine en cocaïne kunnen mogelijk een gelijkaardige activteit vertonen als anticholinergica. Eindstandige propargylaminen zijn zeer gelijkend op een aantal Monoamine Oxidase B inhibitoren zoals selegiline, rasagiline en pargyline, en kunnen mogelijk gebruikt worden bij het behandelen van de symptomen van Alzheimer en de ziekte van Parkinson.