Dose-dependent effect of cold atmospheric plasma in 3D pancreatic cancer models: from vascular quiescence to cytotoxic combination strategy

Promovendus/a: Ruben Verloy

Promotor(en): Annemie Bogaerts, Evelien Smits & Angela Privat-Maldonado

Pancreas ductaal adenocarcinoom (PDAC) behoort tot de meest dodelijke kankers, met een vijfjaarsoverleving van minder dan 10%. De slechte prognose is het gevolg van late diagnose, snelle metastasering en resistentie tegen conventionele therapieën. Een centrale factor hierin is de tumormicro-omgeving (TMO), die wordt gekenmerkt door een dense stroma en pancreasstellaatcellen (PSCs). Deze dragen bij aan therapieresistentie door het extracellulaire matrix te remodelleren, hypoxie te induceren en de penetratie van geneesmiddelen te beperken. Deze barrières onderstrepen de noodzaak voor nieuwe behandelingsstrategieën. In dit proefschrift werd het potentieel onderzocht van koud atmosferisch plasma (CAP), een niet-thermisch gedeeltelijk geïoniseerd gas rijk aan reactieve zuurstof- en stikstofsoorten (RONS), als behandelingsoptie voor PDAC. Geavanceerde 3D triple co-cultuur sferoïdemodellen (PDAC-cellen, PSCs en endotheelcellen) en de in ovo chorioallantoïsmembraan (CAM) assay met intravasculaire chemotherapie injectie werden ontwikkeld en gebruikt om de effecten van CAP op angiogenese en in combinatie met standaardchemotherapie (gemcitabine, paclitaxel) te evalueren. In tegenstelling tot de verwachting om de medicijnafgifte en werkzaamheid te verbeteren, induceerde lage-dosis CAP geen angiogenese. Integendeel, het behield vasculaire rust, verminderde VEGF-A-secretie en remde licht de vorming van endotheelbuisjes. CAM-analyses bevestigden een onveranderde vascularisatie, wat de contextafhankelijke effecten van CAP benadrukt. CAP-monotherapie verminderde de viabiliteit van kankercellen, met selectiviteit afhankelijk van het model. In BxPC-3:hPSC21:HMEC-1 sferoïden beschadigde CAP zowel tumor- als stellaatcellen en versterkte het lage-dosis chemotherapie, wat wijst op een mogelijk dosisbesparend effect. In MiaPaCa-2:RLT-PSC:HMEC-1 sferoïden behield CAP de integriteit van stellaatcellen en versterkte het licht de werking van lage-dosis chemotherapie, maar in sommige condities leidde de combinatie van hoge-dosis chemotherapie en CAP echter tot een verminderde effectiviteit. CAM-experimenten bevestigden de cytotoxiciteit van chemotherapie, maar toonden geen consistent voordeel van CAP-toevoeging. CAP vormt daarmee een krachtige maar sterk contextafhankelijke therapeutische optie bij PDAC. De effecten variëren met dosis, CAP-parameters, tumortype en TMO-componenten, en benadrukken zowel het potentieel om chemotherapie te verlagen bij bij lage doseringen, als het risico op ineffectieve tumor-eliminatie bij hogere doseringen. De hier ontwikkelde co-cultuurmodellen bieden waardevolle platformen om multimodale therapieën te testen in een realistische TMO-context. Toekomstig onderzoek moet CAP-parameters verfijnen en standaardiseren en de integratie met bestaande therapieën verder onderzoeken, om CAP uiteindelijk te positioneren als waardevolle aanvulling binnen multimodale PDAC-behandelingen.