Exploring Paneth cells: Uncovering their homeostatic diversity and role in TNF-induced SIRS

Promovendus/a: Charlotte Wallaeys

Promotor(en): Prof. dr. Claude Libert

Paneth-cellen in de dunne darm spelen een cruciale rol in het reguleren van het darmmicrobioom en handhaven van darmhomeostase door antimicrobiële peptiden te secreteren. In het eerste deel van dit proefschrift hebben we Paneth-cellen bestudeerd tijdens inflammatie, met een focus op hun rol in TNF-geïnduceerd systemisch inflammatoir respons syndroom. Met Paneth-cel specifieke technieken tonen we aan dat P55-signalering in deze cellen de belangrijkste initiator is van TNF-geïnduceerde bacteriële translocatie en letaliteit in dit muismodel. Bovendien initieert P55-signalering in Paneth-cellen een vroegtijdige interferon-gen-signatuur die verantwoordelijk is voor dysfunctie van deze cellen. TNF onderdrukt ook de productie van XBP1s in Paneth-cellen, wat leidt tot een verstoring van de unfolded protein response. Deze verstoring veroorzaakt een ongecontroleerde productie van antimicrobiële peptiden, met verminderde activiteit, op een P55 en IFNAR1 afhankelijke manier. In het tweede deel van dit proefschrift hebben we de heterogeniteit van Paneth-cellen in de dunne darm onderzocht. Door middel van single-cell sequencing op zuiver Paneth-cellen hebben we negen subpopulaties geïdentificeerd. Door deze data te koppelen aan bulk RNA-sequencing op zuivere Paneth-cellen uit het ileum, duodenum en jejunum, konden we clusters en functies van Paneth-cellen linken met hun plaats in de dunne darm.