Wenst u een activiteit te laten opnemen in deze lijst? Geef uw activiteit door via dit formulier.

Exploring the feasibility of biopolymers as potential carriers in the formulation of amorphous solid dispersions - Gelatin 50PS & BSA

Categorie
Doctoraatsverdediging
Datum
2020-08-26 17:00
Locatie
KU Leuven, Aula van de Tweede Hoofdwet, 1.02 - Kasteelpark Arenberg 41
3001 Heverlee, Belgie

Promovendus/a: Timothy Pas

Promotor(en): Prof. dr. Guy Van den Mooter

Adequate wateroplosbaarheid van (nieuwe) geneesmiddelen is van cruciaal belang voor hun therapeutische werkzaamheid wanneer deze oraal worden toegediend. Dit is belangrijk, want wanneer deze niet oplossen, kunnen deze onmogelijk worden opgenomen in de maag en darmen. Desalniettemin is gebleken dat momenteel meer dan vijftig procent van de nieuwe geneesmiddelmoleculen in ontwikkeling last hebben van een slechte oplosbaarheid/oplossnelheid. Voor farmaceutische wetenschappers vormt dit dus een belangrijke uitdaging, omdat vele van deze potentieel zeer interessante moleculen in de vroege ontwikkelingsfase verlaten worden door hun slechte oplosbaarheid, tenzij er een benadering bestaat of kan gevonden worden om deze geneesmiddelen te wijzigen of te formuleren om dit te overkomen. Daarom werden de afgelopen decennia reeds diverse formuleringsstrategieën ontwikkeld om dit oplosbaarheidsprobleem voor slecht wateroplosbare geneesmiddelmoleculen te overwinnen. Mits slechte oplosbaarheid vaak gepaard gaat met een sterk kristalrooster (= lange afstandsordening van de moleculen) is het opbreken van dit kristalrooster, ook wel beter bekend als amorfisatie van het geneesmiddel, tot “afzonderlijk” moleculen een optie. Op zichzelf is amorfisatie niet stabiel en ligt kristallisatie steeds op de loer. Daarom, in plaats van zuiver amorfe geneesmiddelen te gebruiken, worden ze in het algemeen gedispergeerd op moleculair niveau in een inerte drager/carrier in de vaste toestand om zo een amorfe vaste dispersie (AVD) te vormen. De aanwezigheid van zo’n carrier beïnvloed hun stabiliteit positief. Bovendien speelt de drager een belangrijke rol bij het in stand houden van de verhoogde oplosbaarheid en het voorkomen van uitkristallisatie na het in oplossing gaan in het maagdarmkanaal. In de meeste gevallen wordt een hydrofiel (semi-)synthetisch polymeer of een combinatie van synthetische polymeren geselecteerd als drager voor AVDs zoals kan afgeleid worden uit een groot aantal onderzoeken die gerapporteerd worden in de literatuur.

Echter, en misschien verbazingwekkend, is dat er naast de hierboven vermelde (semi-)synthetische polymeren nog maar zelden biopolymeren zoals proteïnen, polysachariden, enz. gebruikt zijn als mogelijke carriers in de formulatie van AVDs, ook al zouden deze veelbelovend kunnen zijn. Zeker omdat biopolymeren reeds gekend zijn vele geneesmiddelen te binden, denk maar aan het eiwit albumine dat reeds uitvoerig werd bestudeerd in de farmacokinetiek. Waarschijnlijk werd hun introductie deels belemmerd door hun geringe stabiliteit, zeker wanneer blootgesteld aan extreme omstandigheden die aanleiding kunnen geven tot chemische afbraak (bv. fragmentatie, deamidatie, hydrolyse of oxidatie) en fysische instabiliteit (bv. aggregatie, precipitatie, conformatieveranderingen of denaturatie). In principe kunnen zich tijdens de gebruikelijke AVD-productie technieken zoals sproeidrogen, hot-melt extrusie, malen of vriesdrogen veel ongunstige omstandigheden (warmte, afschuifspanning (of shear stress)) voordoen. Daarom was een grondig onderzoek noodzakelijk om de relatie(s) tussen productie/verwerking en fysicochemische eigenschappen te kunnen begrijpen.

Op basis van het bovenstaande, werd in het licht van dit doctoraatsproject onderzocht of biopolymeren een plaats zouden kunnen veroveren als carriers in AVDs. Gelatine (50PS) en BSA, twee makkelijk verkrijgbare bioproteïnen, werden hiervoor als model carriers gebruikt. Om daarenboven de haalbaarheid van deze twee biopolymeer-gebaseerde carriers te evalueren, werden twaalf structureel verschillende, slecht wateroplosbare (= BCS klasse II), geneesmiddelen geselecteerd: carbamazepine, cinnarizine, diazepam, itraconazole, nifedipine, indomethacine, darunavir, ritonavir, fenofibraat, griseofulvine, ketoconazole en naproxen. Op deze manier werd een brede kennis vergaard. Er werd nagegaan of (en hoe) deze twee biopolymeren geneesmiddelen omkeerbaar kunnen binden, oververzadigde oplossingen van geneesmiddelen kunnen stabiliseren, verwerkt kunnen worden (biopolymeer-compatibele productietechnieken), kunnen helpen in het bekomen van AVDs (relevante productie- en procesparameters) en onderhevig zijn aan vertering. Dit alles om uiteindelijk een standpunt te kunnen innemen over de vraag of biopolymeren al dan niet het potentieel zouden kunnen hebben om een gevestigde waarde te worden binnen de AVD-gemeenschap. Zoals zal blijken is er nog wel wat werk aan de winkel. Met het oog op de toekomst worden tevens enkele voorlopige gegevens en toekomstperspectieven voor vervolg onderzoek in de kijker gezet.
 
 

Alle datums

  • 2020-08-26 17:00

Powered by iCagenda

Meer activiteiten

Bezoek de website van volgende organisaties om hun activiteiten te bekijken:

Download de KVCV Android APP

Get it on Google Play

Mens & Molecule