Towards next-generation protein kinase D2 targeting anti-cancer therapeutics

Promovendus/a: Olivia Appelmans

Promotor(en): Prof. dr. Arnout Voet, Prof. dr. Johan Van Lint

Kanker beïnvloedt het leven van veel mensen, waaronder ook dat van onze familieleden of vrienden. Deze ziekte veroorzaakt bijna 10 miljoen sterfgevallen per jaar. Dit cijfer benadrukt de enorme uitdaging om kanker te genezen. Ondanks de vele jaren onderzoek in de strijd tegen kanker, zijn onderzoekers nog steeds zoekende naar betere therapieën. De zoektocht naar betere behandelingen begint met het begrijpen van de onderliggende mechanismen van kanker. Kanker is een zeer complexe ziekte, die in bijna elke orgaan of weefsel in ons lichaam kan voorkomen. Bovendien wordt het ontstaan van kanker niet veroorzaakt door één enkele factor, maar wordt dit gerelateerd aan verschillende biologische processen en factoren, die tot ongecontrolleerd celgroei leiden. Een van deze inducerende factoren zijn proteïne kinasen, die als aan/uit schakelaar voor veel vital functies en processen in ons lichaam fungeren en zo het evenwicht bewaren. Wanneer de functie van een kinase verstoord raakt, kunnen belangrijke processen in het lichaam uit balans raken. Dit kan leiden tot de ontwikkeling van ziekten, zoals kanker. De rol van veel verschillende proteïne kinasen in kanker werd uitgebreid bestudeerd. Een groep van proteïne kinasen, de proteïne kinase D familie, is uitgegroeid tot een belangrijke speler vanwege de uiteenlopende rollen in cellulaire signalering. Verstoorde werking van deze kinases wordt geassocieerd met de ontwikkeling en groei van verschillende types kanker. Dit benadrukt de cruciale rol van de PKDs als anti-kankertherapie doelwit. Deze PKD familie bestaat uit drie nauw verwante leden (PKD1, PKD2 and PKD3), die elk op hun unieke manier functioneren of biologische processen beïnvloeden. PKD1 wordt over het algemeen beschreven als een kinase dat kanker helpt voorkomen of bestrijden, terwijl PKD2 en PKD3 vaak kanker bevorderen. Deze thesis focust op PKD2 as primair onderzoeksdoelwit met als doel de kankerbevorderende activiteit ervan te onderdrukken. De zoektocht naar een betere kankerbehandeling ging van start met de identificatie en validatie van selectievere PKD-inhibitors. Het doel was om specifiek de activiteit van PKD2 te onderdrukken, terwijl PKD1 en PKD3 onaangetast bleven, om zo te voorkomen dat andere essentiële biologische processen verstoord worden. Om dit doel te bereiken, identificeerden we een kleine groep van vijf inhibitoren die twee delen van PKD2 aan elkaar zouden moeten lijmen en zo de schadelijke werking ervan zouden moeten onderdrukken. Tijdens het onderzoek stootten we op een onverwacht tekort aan P81-papier, een essentieel onderdeel van de gouden standaard radiometrische kinase-assay. We hebben LSA-50 papier gevalideerd als een geldig alternatief. Veel gerichte therapieën zijn aanvankelijk effectief bij de behandeling van kanker, maar resistentie ontstaat vaak door mutaties in het doelwit van de therapie. We hebben vijf mutaties in PKD2 geïdentificeerd en gekarakteriseerd om hun impact op PKD2-activiteit, celproliferatie, celsignalering, transcriptoom (genactiviteit), PKD2-interactoren, celmigratie en celadhesie te begrijpen.