ADAR1 is a central regulator of the dsRNA response, from A-to-Z-RNA

Promovendus/a: Richard de Reuver

Promotor(en): Prof. dr. Jonathan Maelfait

Ons aangeboren immuunsysteem beschikt over sensoren die een afweerreactie opwekken na detectie van nucleïnezuren, zoals DNA en RNA. Een kortstondige ontstekingsreactie draagt bij aan de onderdrukking van virale infecties, terwijl langdurige activatie van het immuunsysteem kan leiden tot schade aan weefsels en organen. Het is daarom van cruciaal belang dat het afweersysteem onderscheid weet te maken tussen virale nucleïnezuren en ons eigen genetisch materiaal. Dit proefschrift belicht de onmisbare rol die het enzym ADAR1 (Adenosine Deaminase Acting on double-stranded RNA 1) speelt in dit proces. ADAR1 herkent lichaamseigen RNA dat het potentieel heeft om een afweerreactie op te roepen. Door dit RNA af te schermen en/of te markeren als onschadelijk, voorkomt ADAR1 de chronische activatie van nucleïnezuur sensoren. Ons onderzoek toont aan dat het functioneren van ADAR1 samenhangt met de capaciteit om interacties aan te gaan met RNA in de zig-zag conformatie (Z-RNA). Genetische afwijkingen die de binding van ADAR1 aan Z-RNA verstoren zijn beschreven voor patiënten die lijden aan het Aicardi-Goutières Syndroom (AGS), een ernstige hersenonsteking die de mentale ontwikkeling van jonge kinderen verstoort. Door deze genetische situatie na te bootsen in menselijke cellen en muismodellen hebben we twee sensoren kunnen identificeren, MDA5 en ZBP1, die bijdragen aan de schadelijke immuunreactie.